le nostre patologie
Ad oggi, vi sono pochi studi controllati e randomizzati su agenti farmacologici utilizzati nella sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS, o distrofia simpatica riflessa), probabilmente per la rarità e la eterogeneità del quadro clinico, con conseguente difficoltà a selezionare i pazienti per i trials clinici.
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Pertanto, la maggior parte degli studi pubblicati risultano riferiti a casistiche esigue, non controllati o sono semplicemente case-reports. Nonostante questi limiti, una vasta gamma di farmaci sono stati, e sono tuttora, utilizzati per la cura dell’algodistrofia (CRPS) con varie posologie ed in varie associazioni.
La classe farmacologica che da molti anni offre maggiori evidenze di efficacia è rappresentata dai bisfosfonati, grazie alla loro capacità di agire positivamente sull’edema midollare osseo ed attenuare la sintomatologia dolorosa. Fra questi Clodronato, Pamidronato 22 ed Alendronato 23 possiedono tutti un buon profilo d’efficacia, in particolare il Clodronato (II/A).
L’ibandronato è risultato, in uno studio, più efficace nelle forme ad interessamento degli arti superiori (mano) rispetto alle forme in cui era coinvolto il piede. Come già precedentemente citato, nell’ambito di questa famiglia, la molecola che più ha offerto una significativa efficacia è il Neridronato (II/A) per via endovenosa, tale da ottenere, unico ad oggi nella categoria, l’indicazione terapeutica specifica per la CRPS in scheda tecnica.
Posologia Bisfosfonati:
Gli antinfiammatori sono comunemente usati per contenere i segni di flogosi (edema, calore al tatto, iperemia cutanea e dolore). Inibendo la ciclossigenasi e prevenendo la sintesi delle prostaglandine, effettivamente sono in grado di mediare efficacemente sull’infiammazione e sull’iperalgesia in corso di CRPS. Purtroppo, non vi sono studi sufficienti in grado di confermarne l’efficacia, per il numero esiguo di pazienti selezionati e per i dati contrastanti nei risultati. Recentemente sono stati presentati nuovi studi incoraggianti sull’utilizzo dei COX-2.2.
Steroidi (III/C) I Corticosteroidi somministrati per via sistemica hanno dimostrato, in più studi, grande utilità nel trattamento di CRPS, specie nelle fasi iniziali di malattia. Uno studio pubblicato nel 2014, randomizzato e controllato con prednisone orale (30 mg/die a dosi scalari per una durata totale di trattamento di 3 settimane) ha permesso di evidenziare un netto miglioramento dei sintomi (riduzione del dolore e dell’edema) rispetto al placebo.Medesimo risultato è stato ottenuto in un altro studio che ha confrontato il prednisone con il piroxicam (studio randomizzato) dimostrando un miglioramento superiore dello steroide rispetto all’anti-infiammatorio. Kingery, dopo revisione della letteratura, ha concluso inoltre che la somministrazione di corticosteroidi per brevi periodi può essere sicuramente di aiuto, mentre se somministrati per tempi lunghi, il loro impiego diventa discutibile invertendo il rapporto rischio-beneficio, per i possibili effetti collaterali.
Farmaci per il controllo del dolore. L’uso del tramadolo e degli oppioidi forti nella CRPS non è stato ancora oggetto di studi randomizzati e controllati (RCTs). Sebbene RCTs di alta qualità attestino che gli oppiacei hanno una provata efficacia in pazienti con differenti tipi di dolore neuropatico, essi sono responsabili di effetti collaterali che ne limitano l’uso. Per questo la IASP ne raccomanda la somministrazione solo come seconda linea di trattamento. Va inoltre ricordato che, al contrario, recenti linee-guida sul trattamento della CRPS sconsigliano l’uso degli oppioidi forti in questi pazienti, per una scarsa evidenza sulla loro efficacia.
Il Gabapentin (II/B) è uno dei farmaci più comunemente prescritti per il dolore neuropatico ed anche nella CRPS. Uno dei suoi primi impieghi in questa malattia risale al 1995, quando fu pubblicato un case report. L’efficacia del Gabapentin è verosimilmente legata alla sua capacità nel modulare i canali del calcio in una specifica subunità alfa-2-Delta. Nella CRPS II l’indicazione è sostenuta dalla presenza di lesione di un tronco nervoso. In più studi randomizzati in cieco, con un buon numero di pazienti, il Gabapentin ha dimostrato una significativa capacità di ridurre il dolore, rispetto al placebo. È dunque da suggerire anche nella CRPS I in caso di dolore non sufficientemente controllato dai comuni analgesici.
Il Pregabalin (VI/C) ha un meccanismo d’azione simile al Gabapentin ed è empiricamente utilizzato in corso di CRPS. Non esistono tuttavia ad oggi studi pubblicati in tal senso.
La Carbamazepina (III/C) è un farmaco indicato per la nevralgia del trigemino che è stato studiato anche per la CRPS in uno studio randomizzato, controllato. La somministrazione di 600 mg/die di carbamazepina per almeno 8 giorni consecutivi ha determinato una significativa riduzione del dolore, rispetto al placebo.
Nella pratica clinica empiricamente è spesso utilizzata l’oxcarbazepina (900 mg/die – dose equivalente) invece della carbamazepina visti i simili meccanismi di azione e di efficacia, ma con ridotti effetti collaterali ed interazioni farmacologiche
Al momento però non vi sono dati su Oxcarbazepina e CRPS. Ci sono lavori scientifici sull’utilizzo degli Antidepressivi triciclici (D) nel controllo del dolore neuropatico, ma non studi specifici nel trattamento della CRPS. Su tali basi, sebbene la letteratura non mostri dati sufficienti ed il loro utilizzo sia solo aneddotico, i triciclici sono sporadicamente utilizzati anche in corso di CRPS, a basse dosi. Infatti, gli effetti analgesici sono indipendenti dai loro effetti antidepressivi. Gli Inibitori della ricaptazione della serotonina (D) sono stati invece deludenti nel controllo del dolore neuropatico in generale e, in particolare, nella CRPS.
Serotoninergici noradrenergici: Duloxetina e Venlafaxina
La duloxetina ha un effetto benefico rispetto al placebo sul dolore neuropatico. Tuttavia, l’evidenza di una sua superiorità rispetto a pregabalin e amitriptilina non è ancora suffragata da dati adeguati.
La risposta infiammatoria esagerata porta ad un danno tissutale mediato da una produzione eccessiva di radicali dell’ossigeno. Proprio per questo sono stati studiati gli antiradicali liberi (dimetilsolfossido [DMSO]36 (II/A), N-acetilcisteina [NAC] (II/A), Vitamina C (I/A)37) e ne è stata riportata l’efficacia nel ridurre i segni di flogosi. Il DMSO per uso topico (al 50%) pare avere la stessa efficacia del NAC orale in uno studio randomizzato controllato.
Supplementazione di Calcio e Vitamina D (B) Non vi sono dati in letteratura sull’utilizzo di calcio e/o Vitamina D in corso di CRPS. Nonostante questo, è abitudine associare ai bisfosfonati Calcio e Vitamina D, esperienza mutuata dalla terapia osteoprotettiva impostata per l’osteoporosi.
Prospettive future. Recentemente sono stati pubblicati dati favorevoli sui farmaci biologici anti-TNF-alfa (infliximab38 ed adalimumab39), che confermerebbero il ruolo del TNF-alfa nel meccanismo patogenetico della malattia aprendo le porte ad una nuova classe di farmaci, gli anticitochinici. Analogamente, in letteratura sono state proposte ulteriori strategie terapeutiche immunomodulanti (immunoglobuline ev,40 plasmaferesi,41 Rituximab,42 etc.) ma su casi limitati che necessitano di ulteriori conferme.
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